主父偃是齐国临茁人，他学的是长短纵横之术，年轻时游学于齐国读书人之间，儒生们一齐排斥他。于是他北游燕、趟、中山，但都没有人厚待他，客居异乡，非常困窘。卫青将军多次对皇上说起他，皇上一直没召见。主父偃无钱可用，在京城逗留时间久了，诸侯家的门客大都讨厌他，于是他就向朝廷上书。奏书早晨送到皇帝那里，晚上他就被召进宫中拜见皇帝。
后来主父偃多次上疏言事，皇上下令迁升主父偃为谒者，中郎，中大夫。一年当中提升了四次。主父偃认为，诸侯王地方千里，缓则骄奢而为淫乱，急则合纵以反抗朝廷，对加强中央政令的推行不利。因此他向武帝进言说：“希望陛下令诸侯王推恩分其土地给所有子弟，使他们都成为侯。他们人人喜得所愿，皇上用恩德布施，实际上却分割了诸侯王的封国，必然会渐渐自己衰弱下去。”皇上采纳他的建议。
在尊立卫子夫为皇后以及揭发燕王刘定国的暗中犯罪活动，主父偃都有功劳，声势日赫。大臣们都害怕主父偃的嘴，贿赂和馈赠给他的钱财累计达千金。有人劝告主父偃说：“你太横行无忌了!”主父偃说：“我结发游学四十多年，父母不把我当儿子，兄弟不收留我，朋友离弃我，我穷困潦倒的日子太久了。大丈夫在世，生不能享用五鼎食，死就受五鼎烹刑算了!我日暮途穷，所以倒行逆施，不按常理做事。”
主父偃曾经想把自己的女儿嫁入齐王后宫中，但是没有成功，主父偃由此与齐国有了嫌隙。在主父偃得到武帝宠幸时，他乘机说：“齐国的临苗有十万户人家，一天所收市场交易税黄金千斤，人多而且富足，超过长安。不是天子的亲弟弟及爱子不会得到这个王位。现在的齐王与皇族已是更疏远了!”于是，就从头至尾地讲给武帝听，说吕太后时齐国就想造反，到吴、楚谋反时齐孝王几乎也起来作乱。现在听说齐王和她的姐姐在通奸。
于是，汉武帝就拜主父偃为齐国丞相，要他去主持审理此事。主父偃到了齐国，迅速审讯齐王后宫中帮助齐王联系其姊翁主住所的宦者。齐王年轻，怕因此有罪而被官吏逮捕处死，于是就喝毒药自杀了。
赵王刘遂见主父偃一出皇宫就败了齐国，担心他会逐渐离间刘氏骨肉，便上书说主父偃收受贿赂及其用心不公的事。天子于是把主父偃囚禁起来，但还没有决定杀他。这时公孙弘说：“齐王因忧虑而死，而且没有后代，不杀主父偃无法满足天下人的愿望。”主父偃就坐法被杀了。
史家评论：汉兴六十余年，海内安定，府库充实，然而四边未服，制度多缺。皇上刚刚兴办文武大业，求之而不得人才，开始用蒲轮车迎枚乘，见到主父偃而叹息。群士羡慕向往，异人奇才同时出现。
